La cromatografía de gases (GC) es la técnica de separación preferida para moléculas orgánicas volátiles y semivolátiles más pequeñas, como hidrocarburos, alcoholes y aromáticos, así como pesticidas, esteroides, ácidos grasos y hormonas, lo que hace que esta técnica analítica sea habitual en muchos ámbitos de aplicación y segmentos industriales, sobre todo para pruebas de seguridad alimentaria y medioambientales. Cuando se combina con el poder de detección de la espectrometría de masas (EM), la GC-MS puede utilizarse para separar mezclas complejas, cuantificar analitos, identificar compuestos desconocidos, adulteraciones y determinar niveles de contaminación en trazas.
Una vez que los componentes  de la muestra salen de la columna cromatográfica, son ionizados y fragmentados por el espectrómetro de masas mediante fuentes de ionización electrónicas o químicas. A continuación, las moléculas ionizadas y los fragmentos se aceleran a través del analizador de masas del instrumento, que suele ser un cuadrupolo o una trampa de iones. Es aquí donde los iones se separan en función de sus diferentes relaciones masa-carga (m/z). La adquisición de datos GC-MS puede realizarse en modo de barrido completo, para cubrir una amplia gama de relaciones m/z, o en modo de monitorización de iones seleccionados (SIM), para recopilar datos de masas específicas de interés.

La cromatografía de gases combinada con un sistema de espectrometría de masas de triple cuadrupolo se denomina GC-MS/MS. El MS de triple cuadrupolo proporciona un mayor nivel de selectividad y es el más adecuado para los análisis que requieren la máxima sensibilidad, como puede ser el caso de la cuantificación de pesticidas en alimentos o contaminantes ambientales. Los sistemas GC-MS/MS suelen funcionar en modo de monitoreo selectivo de reacciones (SRM). La alta selectividad del SRM ayuda a reducir las interferencias de los iones de fondo y produce una elevada relación señal/ruido para una excelente capacidad de detección.